Cancer Cell：治療新潛力藥物—讓癌細胞“得瑟"而死

癌細胞的分裂繁殖速度已經超乎正常，那如果給點刺激，讓癌癥細胞長得再快點會出現什么情況？——答案是會“得瑟"而死。這種過度刺激腫瘤生長關鍵蛋白的候選藥物或將作為一種新的方法治療多種癌癥。該方法的工作原理是讓癌細胞在應激邊緣“不堪重負"而死。這篇文章發(fā)表在的Cancer Cell雜志。

本文資深作者，David Lonard是美國貝勒醫(yī)學院細胞和分子生物學教授，他表示說：“目前還沒有任何被提議或者開發(fā)的藥物是通過刺激癌基因來達到治療目的。我們的原型藥物能在多種類型的癌癥中發(fā)揮作用，這將可能作為癌癥藥物庫中新的而更普遍的選擇。"

腫瘤細胞需要獲得癌基因突變，以支持它們的生長和生存。大量的研究都集中在識別致癌基因，作為癌癥藥物靶標。致癌基因中，類固醇受體共激活因子（SRC）家族成員尤其具有作為治療靶標的希望，因為這些蛋白質坐落在使癌細胞快速增長、擴散、并獲得耐藥性的關鍵信號傳導途徑中。在之前的研究中，Lonard和另一位同事Bert O'Malley通過篩選大量的化合物，在動物模型中確定了一種SRC抑制分子，能殺死多種癌細胞，抑制腫瘤生長。這些化合物是類似于常規(guī)的抑制癌基因的藥物。但是，他們有一個違反直覺的想法：如果他們能破壞關鍵信號通路，過度刺激SRC，會不會殺死癌細胞？畢竟癌細胞在很大程度上依賴SRC精細調節(jié)各種細胞活動，所以SRC刺激可能與SRC抑制在擾亂癌細胞信號活性的平衡一樣有效。

為了驗證這個想法，他們篩選成千上萬的化合物，以確定一個有效的SRC激活物——被稱為MCB-613。MCB-613能殺死人乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌細胞，同時保留正常細胞。當研究人員向13只乳腺癌小鼠注射MCB-613后，這個化合物幾乎*消除了腫瘤的生長，同時沒有引起毒性，而對照組的14只小鼠腫瘤在7周內長到了原來的3倍以上大小。

那具體的工作機制是什么？MCB-613使內質網上的未折疊蛋白質大量堆積。因為要支持細胞迅速繁殖，癌細胞必須合成大量的蛋白質，使負責折疊蛋白的內質網承受沉重的工作量。當過度刺激SRC后，給已經達到zui大工作量的ER再添額外負擔，造成了大量未折疊蛋白的積累，觸發(fā)細胞的應激反應，導致毒性分子活性氧的增多。

總得來說，再提升已經在癌細胞能十分活躍的SRC活性，使得已經在zui大壓力承受下的細胞應激反應系統(tǒng)更加苦不堪言，出現選擇地細胞死亡。在未來的研究中，研究人員將繼續(xù)深入探索SRC殺死癌細胞的機制，并篩選更好的SRC激活劑。